泸州医学院附属医院内分泌代谢科   徐勇

      降糖药物种类繁多、名称各异，令人眼花缭乱；抗糖尿病药物广告铺天盖地、句句动情，使人无所适从。很多糖尿病人会问：“吃什么是最好的抗糖药物？“是越贵越好”还是价廉物美为上；是进口药好，还是国产药适宜；是降糖效果越强持续时间越长越好，还是温和降糖，短效降糖为佳；是单用西药、还是中西结合。诸如此类的问题实在令糖尿病患者苦恼。咨询医生，得到的通常是“适合你自己的就是最好的”这样一句带有玄机的话。那么这里的玄机是什么？

    各类降糖药物作用机理不同，最好的药只能针对具体情况而言，不能一言以蔽之。

      糖尿病类型不同，所谓的好药就不同。如1型糖尿病患者和2型糖尿病患者出现急性合并症(酮症酸中毒)或严重慢性合并症(视网膜病变、尿毒症等)、严重应激状态(急性心肌梗死等)、大中型手术期及围孕产期等，此时胰岛素就是唯一的选择，其它糖尿病药物就不合适了。

      体形不同，相应的好药也不同。对于超重或肥胖的患者，双胍类最合适；以餐后血糖升高为主伴有餐前血糖轻度升高，糖苷酶抑制剂或格列奈类为佳；一旦有空腹、餐前血糖高，不管是否有餐后高血糖，都应该考虑用磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类。

      并发症、伴随疾病有异，最好的抗糖尿病药物也不尽相同，甚至大相径庭。如双胍类对于合并有高血脂、高血压、冠心病等疾病的患者是好药，但对于有胃肠道疾病的患者就不适合了，对于有肺心病、肾功衰等严重缺氧的患者则是禁药；噻唑烷二酮类存在胰岛素抵抗的患者可谓切中要害，是好药，但对于合并有严重肝病、心血管病的患者就不适合 。

     年龄不同，最佳选择也不同。对于年轻的患者，长效药物合适，但对于老年患者，则最好使用短效药物。

     可见，糖尿病药物首先关心的当然是疗效，但疗效最强的药物不一定最好（如优降糖降糖最强、副作用大）。因为疗效固然重要，安全性也不可忽视。多数情况下引起低血糖的可能和降糖效应相关的，降糖效应越强，引起低血糖的危险也就相应增高，对血糖不是很高或对低血糖不敏感的人(如老年人)，以温和降糖药物为最佳。现在治疗提倡人性化，比如服药次数越少越好，这样就要求持续时间越长越好，但不可避免的是胰岛素及其促分泌剂持续时间越长，越容易发生低血糖，一旦不幸发生，抢救也将更加困难，也就是说越安全。

    虽然中药对糖尿病并发症有一定疗效，但目前降糖治疗主要以西药为主，中药没有明显疗效。但市面上许多打着“纯中药”旗号的降糖药几乎都含西药，使用一定要谨慎，避免低血糖发生。

     下面就为大家详细介绍糖尿病的各类口服降糖药的作用机制、临床应用、不良反应、禁忌症及选择策略和途径。
 
    一、胰岛素促分泌剂：包括磺脲类药物和格列奈类药物
   （一） 磺脲类药物 ：磺脲类药物是最常用的口服降糖药，上世纪50年代出现第一代的磺脲类药物，60年代发明了以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物。磺脲类药物降糖作用确切，副作用较少，单独用药可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L，降低糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用磺脲类药物的特点和用法见表一。
   1．降血糖的作用机制
    磺脲类药物降糖的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。
    从最小有效剂量开始，防止低血糖发生，1-2周调整一次，直至达到良好血糖控制或最大剂量。值得注意的是最大推荐剂量的一半即可获得75%的最大降糖疗效，大剂量的磺脲类药物甚至可能导致血糖控制的恶化。避免两种磺脲类药物联合使用。
     近年来对磺脲类药物的降糖机理有了进一步认识，出现了一些磺脲类药物的新品种、新剂型，如格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等，其优点在于服用方便、每天一次，并且不受食物影响，低血糖发生率较低，提高了患者依从性。
     磺脲类药物可与双胍类药物、噻唑烷二酮类（TZD）、α-糖苷酶抑制剂（糖苷酶抑制剂）和胰岛素合用，出现磺脲类药物与双胍类药物，磺脲类药物与TZD的复合剂型。由于作用机制相同，两种磺脲类药物联合应用或与格列奈类药物联合应用没有依据。

表1   不同磺脲类药物的特点比较 

   2.影响磺脲类药物的疗效的因素
   高血糖影响磺脲类药物的疗效。原因包括葡萄糖对β细胞的毒性作用及抑制胃肠道对磺脲类药物的吸收。开始口服磺脲类药物时，如果空腹血糖 明显升高（空腹血糖>13.9mmol/L，随机血糖>16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。
    原发失效指应用磺脲类药物三个月，血糖无明显下降。如果排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和2型糖尿病患者）。
    继发失效指使用磺脲类药物至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），磺脲类药物已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，其中β细胞功能进行性减退可能是重要因素。

   3．副作用
   ⑴低血糖是磺脲类药物最常见的副作用，严重的低血糖多见于老年人（多见大于70岁的患者）或肝肾功能不全的患者使用长效制剂（如优降糖）的时候，因此建议这类患者使用短效的磺脲类药物。对轻中度肾功能损害患者，可选择主要在肝内代谢的格列喹酮或格列美脲。

⑵磺脲类药物治疗增加体重，常在治疗后的1年内出现，随后体重保持稳定。

⑶皮肤过敏反应：皮疹、皮肤瘙痒等。

⑷消化系统：上腹不适、食欲减退等，偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。

4.禁忌症

T1DM，有严重并发症或晚期B细胞功能很差的2型糖尿病M，儿童糖尿病，孕妇、哺乳期妇女，大手术围手术期，全胰腺切除术后，对磺脲类药物s过敏或有严重不良反应者等不适合磺脲类药物。
   （二） 格列奈类药物  包括瑞格列奈 、那格列奈 ，前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，后者是D-苯丙氨酸衍生物。两者降糖效果基本相同，可降低GHbA1c 1~2%左右。
    1．作用机制
    与磺脲类药物类似，格列奈类药物的作用也是促进胰岛素的分泌。但是，格列奈类药物与磺脲类药物R1的结合部位与磺脲类药物不同，它与磺脲类药物R1的结合和解离速度更快、作用时间更短，加上格列奈类药物吸收速度更快，这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。
    2．临床应用
   适用于治疗正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进食时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药。除磺脲类药物外，可与其它口服降糖药和胰岛素合用。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。虽然瑞格列奈的最大剂量为每天16mg，但每天三次，每次1mg已可达到最大降糖疗效的90%。
    3．副作用
    可能出现的副作用是低血糖，但严重低血糖的发生率比磺脲类药物低。不影响血脂，可增加体重。
    二、双胍类药物 ：包括二甲双胍、苯乙双胍。
    上世纪50年代发明第一个双胍类药物，曾有三种药物应用于临床。目前临床主要使用二甲双胍 。因导致乳酸性酸中毒，大部分国家已禁用苯乙双胍（Phenformin，降糖灵），我国部分地区尚在使用。双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。循证医学证明二甲双胍具有心血管系统保护作用，对肥胖/超重的2型糖尿病患者的作用更为明显。其降糖能力与磺脲类药物相当，单药降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。
    1．降血糖的作用机制
    虽然临床使用近50年，双胍类药物确切的降糖机制仍不明确。不同于磺脲类药物或糖苷酶抑制剂，它没有一个特定的靶细胞或靶酶。双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。二甲双胍的作用还包括增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收等。
    2．降糖外的作用
    二甲双胍具有改善血脂异常的作用，与降糖及减轻体重无关。它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。二甲双胍增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。这些作用可能是二甲双胍降低2型糖尿病患者心血管死亡率的重要原因。
    3．临床应用
    二甲双胍是肥胖/超重2型糖尿病患者的一线用药。但在非肥胖/超重的2型糖尿病患者也可作为初始治疗用药，因为二甲双胍对两者的作用机制和疗效相同。二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。二甲双胍可与其它口服降糖药或胰岛素联合应用。联用磺脲类药物治疗初发的2型糖尿病的疗效比单一用药好，也用于治疗磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者。与胰岛素合用，二甲双胍可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量，但国外不用于1型糖尿病的治疗。
    为减少胃肠道副作用，初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。
     4．副作用
常见的副作用是轻度的胃肠道不适。减少初始剂量、逐渐加量、餐时或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，可见于服用苯乙双胍的患者，使用二甲双胍罕见，除非伴随其它疾病。由于二甲双胍原型从肾脏排出、轻度升高的乳酸由肝脏有氧代谢，所以肝肾功能不全（异常的肝功能检查，或血肌酐在男性132μmol/L，女性124μmol/L以上，或肌酐清除率<70ml/min）、或心肺功能不全导致缺氧、或严重感染导致组织灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影剂的糖尿病患者均不宜使用二甲双胍。二甲双胍单独使用不会引起低血糖，但酗酒时可发生。二甲双胍可增加胰岛素或胰岛素促分泌剂发生低血糖的机会。可能影响维生素B12的吸收，降低其血浓度，但罕见引起贫血。同时服用钙剂可增强B12的吸收，拮抗这种副作用。

5.禁忌症：

需要药物治疗的充血性心力衰竭、休克、严重肝病患者;肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L;年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用;长期酗酒者;静脉注射造影剂期间。
    三、α-糖苷酶抑制剂。
    临床使用的糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖（Acarbose）、伏格波糖（Voglibose）和米格列醇（Miglitol）。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程，伏格波糖和米格列醇选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶），作用于双糖分解为单糖的过程，但三者的降糖作用并无明显差别。糖苷酶抑制剂主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，糖苷酶抑制剂的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续，使用数年未发现疗效下降或失效的现象。单药治疗可降低空腹血糖1.4-1.7mmol/L、餐后葡萄糖2.2-2.8mmol/L、糖基化血红蛋白（GHbA1c）0.7%-1.0%。
    1．作用机制
    糖苷酶抑制剂的作用部位均在小肠上段。可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶），延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。抑制作用是可逆性的，持续约4-6小时，所以必须在每餐进食第一口时服用。α-糖苷酶对葡萄糖的吸收过程没有影响。
   糖苷酶抑制剂对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。此外，糖苷酶抑制剂也可轻度升高胰升糖素样肽1（GLP-1）的浓度，但对胰岛素的分泌和血糖的降低作用有限。
    2．临床应用
    餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，是单独使用糖苷酶抑制剂的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。
    国内外大规模的临床研究发现阿卡波糖治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。
   炎症性肠病、血肌酐大于177μmol/L（2.0mg/dl）的糖尿病患者均不适合使用糖苷酶抑制剂。
   小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。阿卡波糖开始剂量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量100mg，每天三次。米格列醇25mg，每天三次，4-12周增至最大剂量100mg，每天三次。伏格波糖0.2mg，每天一次，最大剂量0.3mg，每天三次。
   3．副作用
    ⑴胃肠道副反应：最常见，腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应发生率约30%，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少患者因此而停药。小剂量开始、缓慢增加剂量可减少副作用的发生。出现胃肠道副反应是因为糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的水解和吸收，部分碳水化合物到达结肠，经细菌发酵，肠道酸性物质、氢气和二氧化碳增多。随着治疗时间的延长，小肠下段的α-糖苷酶活性逐渐被诱导升高，到达结肠的碳水化合物减少，副作用减轻。
   ⑵肝功能异常：早期临床研究发现极少部分使用阿卡波糖的患者出现可逆性肝功能异常，机制不明。新近的研究显示阿卡波糖对合并慢性肝病的糖尿病患者同样有效，使用最大推荐剂量并不影响肝转氨酶水平。
   单独使用糖苷酶抑制剂不会引起低血糖。当与磺脲类药物、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。

4.禁忌症：

有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 ；SCr > 2.0 mg/dl（167umol/L）；妊娠期和哺乳期。
    四、 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类。
    噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD，或格列喹酮类）是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物，故称为胰岛素增敏剂。早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮和匹格列酮。TZD降低空腹和餐后血糖的同时，降低空腹和餐后胰岛素水平，可能具有独特的心血管保护作用。罗格列酮和匹格列酮两者降糖能力相似，降糖疗效较二甲双胍和磺脲类药物略低，单独使用时可降低空腹血糖2.4-4.4mmol/L、HbA1c 0.5%-1.9%。
   1．降糖作用机制
   TZD作用于肌肉、脂肪组织，改善胰岛素抵抗，减少内源性葡萄糖生成。
    2．非降糖作用
    TZD可能具有心血管保护作用。表现为降低血压、增加心肌血流、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、减少血管壁炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖、以及减少颈动脉内膜中层厚度等。所有的TZD均增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度的浓度。增加的LDL-C主要是从小而致密的LDL转化为大而松散的LDL颗粒，后者致动脉粥样硬化的能力较小。相反，增加的HDL-C是更为致密、但保护作用较弱的HDL3亚组成分。最终对动脉粥样硬化的影响目前尚不清楚。TZD可减少尿微量白蛋白排泄。TZD可改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合症。
    3．临床应用
   适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者，即肥胖/超重的2型糖尿病患者。
   TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和磺脲类药物，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善磺脲类药物继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的2型糖尿病患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。
   推荐剂量是罗格列酮每天4-8mg，匹格列酮15-45mg，进餐时服用。由于通过激活核受体，增加蛋白质合成起作用，故TZD显示降糖作用需较长时间，一般2-4周开始起效，在6-12周出现明显疗效。
    目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。

4．副作用

⑴水肿、水潴留：TZD常见的副作用。轻中度水肿的发生率约3-4%，与胰岛素合用则增至15%。水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。水肿对利尿剂的反应因人而异，大多效果欠佳。水潴留的机理不清楚。TZD治疗中常出现体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。
   ⑵虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。
  5.禁忌症：

⑴慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。

⑵严重肝病。
   五、胰高血糖素样肽- 1 受体激动剂和DDP-IV抑制剂

1．胰高血糖素样肽- 1 受体激动剂

胰高血糖素样肽- 1 ( GLP- 1) 是一种肠促胰岛素， 主要由空回肠和盲肠的 L 细胞分泌，其与胰高血糖素样肽- 1 受体结合以后，具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，其次是能够保护胰岛细胞，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。从而避免传统糖尿病药物治疗中常存在的低血糖症和体重增加的副作用。

艾塞那肽( 商品名百泌达) 是首个上市的 GLP- 1 受体激动剂。可用于口服磺酰脲类或双胍类药物治疗血糖控制不理想的 2 型糖尿病。从大毒蜥唾液中分离得到， 皮下注射2. 1 h 后达血药峰浓度，血浆半衰期达2. 4 h， 主要经肾脏代谢。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用，单独使用无明显导致低血糖发生的风险。因此， 更适用于肥胖的糖尿病患者。艾塞那肽,需皮下注射。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应，如恶心，程度多为轻到中度，主要见于刚开始治疗时，随治疗时间延长逐渐减少。

艾塞那肽 LAR 是艾塞那肽长效制剂， 目前在美国和加拿大已经进入临床研究， 每周皮下注射1 次 。一项临床研究表明，每周一次艾塞那肽LAR 能够显著降低口服二甲双胍或饮食运动控制无效患者的糖化血红蛋白、血糖和体重。

 2．二肽基肽酶- IV抑制剂（DPP-IV抑制剂）

二肽基肽酶- IV( DPP- IV) 是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶， 可特异性识别 GLP- 1 的 N 末端， 并从此处切除二肽使 GLP- 1 失活， 因此相关研究人员对 DPP- IV酶小分子抑制剂进行了重点研究。

西格列汀( Sitagliptin， 商品名捷诺维) 是首个上市的 DPP- IV抑制剂， 于 2006 年 10 月获美国 FDA 批准上市， 单用或与传统抗糖尿病药物合用治疗2 型糖尿病。具有较高的口服生物利用度( 87%) 及较长的血浆半衰期( 8 ～ 14 h) ， 代谢稳定性也较高。 每日口服西格列汀100 mg， 24 h 内 DPP- 4 抑制率超过 80%， 主要以原药形式( ＞ 84%) 经肾脏排出体外。

在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险，不增加体重。西格列汀在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。

GLP-1类似物与DPP-Ⅳ抑制剂都是新型降糖药，已在我国上市。有多方面的降糖作用机制，降糖作用中等，GLP-1类似物有降低体重作用，有独特的优点。但由于上市时间较短，尚无大型循证医学研究结果，其长期不良反应有待观察。

表2  目前临床使用的抗糖尿病药物收益和风险对比

六． 2型糖尿病口服药物选择原则及路径
    2型糖尿病是一种进展性的疾病，随着2型糖尿病的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或a糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或a糖苷酶抑制剂（二线治疗）。不适合使用胰岛素促分泌剂者或a糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。 二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗（每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素）或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1 受体激动剂也可以被用于三线治疗。 如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物）。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。